Si parla di alterazione chimica quando si ha una trasformazione più o meno radicale e completa dei componenti mineralogici della roccia. Le trasformazioni chimiche principali a cui sono soggette le rocce sono l'ossidazione, l'idrolisi e la solfatazione. Le modalità ed i tipi di alterazioni sono da mettere in relazione con la composizione chimica della roccia di partenza. Nel caso delle pietre tenere vicentine, sono essenzialmente due i fenomeni che agiscono fino a degradarle e sono rispettivamente una trasformazione da Carbonato di Calcio (Calcite) insolubile a Bicarbonato di Calcio solubile, ed una solfatazione del carbonato con trasformazione in Gesso (Solfato di Calcio). Il primo dei due processi è un fenomeno del tutto naturale per le rocce carbonatiche in genere, come dimostra l'estrema diffusione di fenomeni carsici. Il processo di solubilizzazione e poi di riprecipitazione dà come prodotto finale in natura la formazione di travertini ed alabastri calcarei.
La reazione chimica che regola questa trasformazione è la seguente:

CaCO₃ + CO₂ + H₂O <­­> Ca(HCO₃)₂
La reazione spiega come il carbonato di Calcio, di per sé poco solubile in acqua (0,02 gr/litro), al contatto con acque ricche di anidride carbonica aumenta la sua solubilità fino a valori di 1.0 gr/litro. Quindi questa trasformazione viene favorita dall'azione combinata dell'H₂O con la CO₂ e porta ad una solubilizzazione ed asportazione delle parti più superficiali della roccia. Come indicato nella reazione chimica sopra riportata, il fenomeno è reversibile per cui per eliminazione di acqua e di anidride carbonica si ha nuovamente formazione chimica di Carbonato di Calcio. In natura la reazione porta alla realizzazione delle cosiddette cavità e grotte carsiche (molto sviluppate nei Colli Berici e nei Lessini Vicentini Orientali), quella inversa invece genera le stalattiti e le stalagmiti.
Un'altro fenomeno che intacca chimicamente la superficie delle rocce calcaree, è l'azione di acque acide, ossia acque meteoriche che, all'attraversamento dell'atmosfera carica di inquinanti, assumono in sospensione o in soluzione numerose sostanze aggressive per il carbonato di Calcio. Queste acque contengono ormai comunemente ossidi di Zolfo, i quali, ossidandosi ulteriormente e legandosi con una molecola d'acqua, formano acido solforico che corrode fortemente la roccia calcarea.
Infine bisogna ricordare un altro fenomeno di alterazione chimica, che, nelle pietre calcaree vicentine, non interessa il Carbonato di Calcio, ma la frazione argillosa in esse contenuta in percentuale variabile. Come è stato riscontrato chimicamente, se la Pietra di Vicenza in genere contiene piccolissime percentuali di argilla, la Pietra di Nanto ne arriva a contenere anche il 10-11%. Su questa frazione si ha la cosiddetta idrolisi dei silicati, ossia una alterazione legata ad una cattura di ioni H⁺ presenti in acque leggermente acide, da parte dei silicati. Questi ioni riescono a rompere la struttura stessa dei silicati e a portare in soluzione altri ioni quali Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ che vengono in seguito asportati dalla roccia.
Questo fenomeno dipende oltre che dalla composizione chimica della roccia, dal clima, dalla temperatura, dalla quantità di precipitazioni, dal pH dell'acqua.

Per quanto riguarda le Pietre di Vicenza su di esse l'alterazione chimica agisce spesso in maniera differenziale a causa dell'eterogeneità della loro grana e per la diversa cristallinità dei loro componenti. Infatti i resti fossili risultano più duri e più difficilmente alterabili della matrice microcristallina e quindi risulterà una azione dissolutiva più intensa in queste ultime zone con creazione di avvallamenti e protuberanze che rendono rugosa la superficie della pietra. Nella Pietra di Nanto, che presenta delle interstratificazioni argillose, si ha, oltre all'idrolisi dei silicati e alla dissoluzione dei carbonati, anche la formazione di solfati (gesso) sia in superficie sia profondità. In quest'ultimo caso si ha la migrazione del gesso, probabilmente in soluzione con l'acqua meteorica, lungo gli interstrati argillosi, seguita da evaporazione e successiva ricristallizzazione del gesso in grumi biancastri che provocano un degrado di tipo fisico (si veda paragrafo successivo), provocando il distacco anche di porzioni notevoli di roccia seguendo le interstratificazioni argillose.